Tên chung quốc tế: Ciclosporin.
Mã ATC: L04A A01.
Loại thuốc: Thuốc giảm miễn dịch.
Dạng thuốc và hàm lượng
Uống: Viên nang, chứa chất lỏng: 25 mg; 50 mg; 100 mg ciclosporin.
Viên nang, chứa chất lỏng để làm nhũ tương: 25 mg; 100 mg ciclosporin.
Dung dịch: 100 mg/ml. Dung dịch dạng nhũ tương: 25 mg ciclosporin.
Tiêm: Dung dịch nồng độ cao để tiêm, để truyền tĩnh mạch: 50 mg/ml.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Ciclosporin là một sản phẩm chuyển hóa của nấm, có tác dụng giảm miễn dịch mạnh, hầu như không độc hại với tủy nhưng độc hại với thận rõ rệt. Ðặc biệt được sử dụng trong ghép cơ quan và mô để dự phòng loại bỏ mảnh ghép sau khi ghép tủy xương, thận, gan, tụy, tim và tim - phổi, và để dự phòng bệnh do mảnh ghép gây cho người nhận (bệnh "vật ghép chống vật chủ").
Hiệu lực của ciclosporin là do ức chế đặc hiệu và có hồi phục các tế bào lympho có khả năng miễn dịch ở pha G0 và G1 của chu kỳ tế bào lympho. Các tế bào lympho T ưu tiên bị ức chế. Tế bào T - hỗ trợ là mục tiêu chính, tuy tế bào T - ức chế cũng có thể bị ảnh hưởng. Ciclosporin cũng ức chế sản xuất và giải phóng các lymphokin bao gồm chủ yếu interleukin - 2.
Không thấy có tác dụng trên chức năng thực bào (thay đổi về xuất tiết enzym, di chuyển hóa ứng động của bạch cầu hạt, di chuyển đại thực bào, thanh thải carbon in vivo) ở mô hình súc vật. Ciclosporin không gây ức chế tủy xương ở mô hình súc vật và ở người.
Dược động học
Ciclosporin, uống dưới dạng bào chế thông thường, được hấp thu chậm và không hoàn toàn với khả dụng sinh học 20 - 50%. Khả dụng sinh học của dạng vi nhũ tương (biệt dược Neoral) lớn hơn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt 1,3 - 4 giờ sau khi uống. Bữa ăn có nhiều chất béo làm chậm đáng kể hấp thu ciclosporin ở dạng bào chế thông thường, nhưng không làm chậm hấp thu ở dạng vi nhũ tương.
Ciclosporin có thể tích phân bố biểu kiến tương đối lớn (13 lít/kg). Trong máu toàn phần, 50 - 60% ciclosporin tích lũy trong hồng cầu; 10 - 20% tổng lượng thuốc trong tuần hoàn kết hợp với bạch cầu; phần còn lại kết hợp với protein huyết tương. Nửa đời thải trừ khoảng 6 giờ. Ciclosporin bị chuyển hóa phần lớn trong gan, cho hơn 30 sản phẩm chuyển hóa. Ciclosporin và các chất chuyển hóa được bài tiết chủ yếu qua mật vào phân; khoảng 6% được bài tiết qua nước tiểu.
Chỉ định
Phối hợp với corticosteroid để dự phòng sự thải loại mảnh ghép (mảnh ghép dị loại) thận, gan và tim. Ciclosporin cũng được dùng để dự phòng sự thải loại ghép tim - phổi và tụy; dự phòng sự thải loại ghép sau khi ghép tủy xương; và dự phòng bệnh "vật ghép chống vật chủ" (graft - versus - host).
Ðiều trị viêm khớp dạng thấp tiến triển nặng khi đáp ứng kém với methotrexat. Có thể dùng ciclosporin kết hợp với methotrexat cho người bị viêm khớp dạng thấp không đỡ khi điều trị bằng methotrexat đơn độc.
Ðiều trị bệnh vảy nến mảng lan rộng gây tàn tật khó chữa trị, mà ít nhất một liệu pháp toàn thân (ví dụ, dùng methotrexat) đã không có hiệu quả; hoặc những người mà những liệu pháp toàn thân khác bị chống chỉ định hoặc không dung nạp được.
Ðiều trị hội chứng thận hư phụ thuộc hoặc kháng steroid.
Chống chỉ định
Quá mẫn với ciclosporin hoặc bất cứ thành phần nào của dạng thuốc.
Người mắc bệnh viêm khớp dạng thấp và người mắc bệnh vảy nến có chức năng thận không bình thường, tăng huyết áp không được kiểm soát, hoặc các bệnh ác tính.
Thận trọng
Chỉ dùng ciclosporin dưới sự giám sát của thầy thuốc có kinh nghiệm về liệu pháp giảm miễn dịch. Việc điều trị người bệnh khi bắt đầu hoặc mỗi khi có thay đổi lớn trong liệu pháp ciclosporin phải được thực hiện trong bệnh viện có trang bị phương tiện xét nghiệm và hồi sức đầy đủ.
Mặc dù ciclosporin được dùng phối hợp với corticosteroid, không nên dùng ciclosporin đồng thời với những thuốc giảm miễn dịch khác vì tăng nguy cơ nhiễm khuẩn và nguy cơ u lymphô. Vì nguy cơ phản vệ, chỉ truyền tĩnh mạch ciclosporin cho người bệnh không dung nạp dạng thuốc uống. Phải theo dõi cẩn thận biểu hiện dị ứng ở người được truyền tĩnh mạch ciclosporin. Khi truyền tĩnh mạch ciclosporin, phải sẵn sàng trợ giúp hô hấp, các biện pháp hồi sức khác và các thuốc để điều trị phản vệ.
Khi cần thiết (ví dụ, khi khả năng hấp thu thuốc uống thay đổi), phải điều chỉnh liều để tránh ngộ độc do nồng độ thuốc cao trong máu hoặc huyết tương, hoặc dự phòng sự thải loại mảnh ghép có thể xảy ra do nồng độ thuốc thấp. Việc theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu hoặc huyết tương đặc biệt quan trọng ở những người được ghép gan đồng loại, vì sự hấp thu thuốc ở những người này có thể thất thường.
Thời kỳ mang thai
Ciclosporin qua nhau thai. Chưa có công trình nghiên cứu đầy đủ và có kiểm chứng tốt về dùng ciclosporin cho phụ nữ mang thai. Chỉ dùng ciclosporin trong thời kỳ mang thai khi lợi ích dự kiến trội hơn nguy cơ có thể xảy ra với thai nhi.
Thời kỳ cho con bú
Ciclosporin được phân bố trong sữa. Vì có thể có tác dụng bất lợi nghiêm trọng với trẻ bú sữa mẹ, tránh không cho con bú khi người mẹ đang dùng ciclosporin.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
ADR thường gặp và quan trọng về lâm sàng nhất của ciclosporin là gây độc hại thận.
Thường gặp, ADR >1/100
Tim mạch: Tăng huyết áp.
Da: Rậm lông, trứng cá.
Tiêu hóa: Phì đại lợi, khó chịu ở bụng, buồn nôn, nôn.
Thần kinh - cơ và xương: Run, co cứng cơ chân.
Thận: Ðộc hại thận.
Hệ thần kinh trung ương: Co giật, nhức đầu.
Ít gặp 1/1000 < ADR <1/100
Tim mạch: Hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, cảm giác ấm, đỏ bừng.
Nội tiết và chuyển hóa: Tăng kali huyết, giảm mag-
nesi huyết, tăng acid uric huyết.
Tiêu hóa: Viêm tụy.
Gan: Ðộc hại gan.
Thần kinh - cơ và xương: Viêm cơ, dị cảm.
Hô hấp: Suy hô hấp, viêm xoang.
Khác: Phản vệ, tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, và nhạy cảm với các mức cực độ về nhiệt độ.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Khi có tác dụng độc hại thận, giảm dần liều ciclosporin, và theo dõi cẩn thận người bệnh trong nhiều ngày tới nhiều tuần. Khi người bệnh không đáp ứng, dù đã chỉnh liều và đã loại trừ khả năng mảnh ghép bị thải loại, cần xem xét việc chuyển từ điều trị bằng ciclosporin sang các thuốc giảm miễn dịch khác. Khi bị tăng huyết áp do liệu pháp ciclosporin, cần giảm liều và/hoặc dùng thuốc chống tăng huyết áp. Khi thấy run, rậm lông, và tác dụng độc hại gan, cần phải giảm liều. Ðể giảm nguy cơ tăng sản lợi do ciclosporin, cần duy trì làm vệ sinh miệng cẩn thận trước và sau khi ghép.
Trong khi truyền tĩnh mạch ciclosporin, nếu phản vệ xảy ra, phải ngừng truyền tĩnh mạch ciclosporin ngay lập tức và áp dụng liệu pháp thích hợp (ví dụ, dùng adrenalin, oxy) theo chỉ định.
Nếu xảy ra thải loại mảnh ghép thận nặng, khó khắc phục và không đáp ứng với liệu pháp dùng corticosteroid và kháng thể đơn dòng, thì tốt hơn là chuyển sang liệu pháp giảm miễn dịch khác hoặc để cho thận ghép bị thải loại và lấy đi, thay vì tăng liều ciclosporin tới mức quá cao để cố khắc phục sự thải loại mảnh ghép.
Liều lượng và cách dùng
Xác định liều ciclosporin cho từng cá nhân; điều quan trọng là theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu hoặc huyết tương để xác định liều.
Ciclosporin được dùng uống dưới dạng thông thường hoặc dạng nhũ tương, hoặc được truyền tĩnh mạch. Dạng thông thường và dạng nhũ tương không tương đương về sinh học và không được dùng thay đổi cho nhau mà không có sự giám sát của thầy thuốc. Phải dùng dạng ciclosporin uống theo một thời biểu ổn định về thời gian trong ngày và sự liên quan với các bữa ăn.
Dự phòng sự thải loại mảnh ghép - Liều uống bắt đầu thường dùng: 10 - 15 mg/kg, uống một lần, bắt đầu 4 - 12 giờ trước khi ghép, tiếp theo là 10 - 15 mg/kg mỗi ngày trong 1 - 2 tuần sau phẫu thuật, rồi giảm 5% mỗi tuần tới liều duy trì 2 - 6 mg/kg mỗi ngày (theo dõi nồng độ trong máu và chức năng thận để điều chỉnh liều); liều sẽ thấp hơn nếu dùng đồng thời với thuốc giảm miễn dịch khác (ví dụ, corticosteroid).
Ở người không dung nạp ciclosporin uống, có thể truyền tĩnh mạch liều bằng một phần ba (1/3) liều uống trong 2 - 6 giờ hoặc lâu hơn; phải ngừng truyền tĩnh mạch ngay khi người bệnh có thể dung nạp thuốc uống. Cần theo dõi nồng độ ciclosporin trong huyết tương hàng ngày để điều chỉnh.
Ghép tủy xương, dự phòng và điều trị bệnh gây bởi mảnh ghép cho người nhận: Truyền tĩnh mạch 3 - 5 mg/kg mỗi ngày trong vòng 2 - 6 giờ (hoặc uống 12,5 - 15 mg/kg mỗi ngày) từ ngày trước khi ghép cho tới 2 tuần sau phẫu thuật, rồi uống 12,5 mg/kg mỗi ngày trong 3 - 6 tháng, sau đó giảm dần liều uống (có thể dùng cho tới một năm sau khi ghép).
Viêm khớp dạng thấp và vảy nến: Liều uống bắt đầu là 2,5 mg/kg mỗi ngày, chia 2 lần. Dựa vào tác dụng trên người bệnh, sau 8 tuần với viêm khớp dạng thấp, và sau ít nhất 4 tuần với vẩy nến, có thể tăng dần liều lên tới tối đa 4 mg/kg mỗi ngày.
Hội chứng thận hư kháng hoặc phụ thuộc steroid: Liều khuyến cáo uống chia làm 2 lần trong ngày: Ở người lớn 5 mg/kg/ngày và ở trẻ em 6 mg/kg/ngày khi chức năng thận bình thường, ngoại trừ có protein niệu. Nếu có suy thận, liều ban đầu không được vượt 2,5 mg/kg/ngày. Ðiều chỉnh liều theo từng người bệnh, phụ thuộc vào protein niệu và creatinin huyết thanh, nhưng không bao giờ được vượt quá liều khuyến cáo.
Liều duy trì: phải giảm dần đến liều thấp nhất có hiệu quả.
Nếu sau 3 tháng điều trị không có tác dụng, phải ngừng thuốc.
Tương tác thuốc
Nồng độ ciclosporin trong dịch sinh học có thể thay đổi do thuốc hoặc thức ăn (ví dụ, nước ép bưởi) tác dụng trên cytochrom P450 3A (CYP 3A) ở gan. Thuốc làm giảm nồng độ ciclosporin gồm carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampin, isoniazid. Thuốc làm tăng nồng độ ciclosporin gồm azithromycin, clarithromycin, diltiazem, erythromycin, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nicardipin, verapamil.
Thuốc làm tăng tác dụng độc hại thận của ciclosporin là aminoglycosid, amphotericin B, acyclovir. Dùng đồng thời ciclosporin và lovastatin có thể dẫn đến các tác dụng không mong muốn bao gồm viêm cơ, đau cơ, tiêu hủy cơ vân, suy thận cấp. Dùng đồng thời với nifedipin làm tăng nguy cơ tăng sản lợi. Dùng đồng thời với thuốc ức chế miễn dịch khác làm tăng nguy cơ u lymphô và nhiễm khuẩn.
Ðộ ổn định và bảo quản
Dung dịch ciclosporin uống thông thường được bảo quản trong lọ đựng ban đầu ở nhiệt độ dưới 300C và tránh để đông lạnh. Phải sử dụng lọ đựng dung dịch ciclosporin uống thông thường đã mở trong vòng 2 tháng. Dung dịch ciclosporin nồng độ cao để tiêm được bảo quản dưới 300C, tránh để đông lạnh và tránh ánh sáng. Nang ciclosporin chứa chất lỏng thông thường được bảo quản trong lọ đựng chính gốc ban đầu ở nhiệt độ dưới 300C.
Nang ciclosporin chứa chất lỏng để làm nhũ tương được bảo quản trong lọ đựng chính gốc ban đầu ở nhiệt độ 20 - 300C, và dung dịch uống để làm nhũ tương cũng ở lọ đựng ban đầu ở 20 - 250C. Dung dịch ciclosporin uống để làm nhũ tương không được để tủ lạnh, và phải dùng lọ đã mở trong vòng 2 tháng.
Quá liều và xử trí
Triệu chứng
Quá liều ciclosporin có thể gây những triệu chứng chủ yếu là tác dụng không mong muốn thường gặp ở mức nặng hơn. Có thể xảy ra tác dụng độc hại gan và độc hại thận nhất thời nhưng có thể hết sau khi thải trừ hoặc ngừng thuốc.
Ðiều trị
Khi quá liều ciclosporin uống cấp tính, phải làm sạch dạ dày bằng cách gây nôn. Gây nôn có thể có ích cho đến 2 giờ sau khi uống. Nếu người bệnh hôn mê, có cơn động kinh, hoặc mất phản xạ hầu, có thể rửa dạ dày nếu có sẵn phương tiện để phòng tránh người bệnh hít phải chất thải trừ dạ dày. Tiến hành điều trị hồi sức và triệu chứng. Thẩm tách máu không làm tăng thải trừ ciclosporin. Khi xảy ra quá liều ciclosporin, ngừng thuốc trong vài ngày, hoặc bắt đầu điều trị với ciclosporin cách ngày cho tới khi người bệnh ổn định.
