Tên chung quốc tế: Streptokinase.
Mã ATC: B01A D01.
Loại thuốc: Thuốc tiêu huyết khối.
Dạng thuốc và hàm lượng
Tác dụng của streptokinase được biểu thị bằng đơn vị quốc tế (đvqt). Ðơn vị Christensen là lượng streptokinase có tác dụng làm tan hoàn toàn cục huyết khối chuẩn trong 10 phút và tương đương với một đơn vị quốc tế.
Lọ thuốc tiêm truyền 50 ml, chứa 1.500.000 đvqt streptokinase dưới dạng bột đông khô trắng (nhãn đỏ).
Những lọ 6,5 ml có nhãn màu tương ứng với lượng streptokinase tinh khiết như sau:
Xanh lá cây: 250.000 đvqt.
Xanh lam : 750.000 đvqt.
Ðỏ : 1.500.000 đvqt.
Trong mỗi lọ 50 ml hoặc lọ nhỏ còn chứa thêm 25 mg polypeptid gelatin liên kết chéo, 25 mg natri - L - glutamat, natri hydroxyd để chỉnh pH và 100 mg albumin làm chất ổn định. Chế phẩm không có chất bảo quản và được dùng theo đường tĩnh mạch hoặc đường động mạch vành.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Streptokinase là một protein có khối lượng phân tử 47 - kDa, do liên cầu khuẩn tan huyết - b nhóm C sinh ra. Nó tác động theo một cơ chế phức tạp với cả plasminogen liên kết và không liên kết với fibrin trong tuần hoàn để tạo thành một phức hợp hoạt hóa. Phức hợp này biến đổi plasminogen còn dư thành plasmin là enzym thủy phân protein, có tác dụng tiêu fibrin và có thể làm tan các cục máu đông trong lòng mạch. Plasmin giáng hóa fibrin, fibrinogen và các protein gây đông máu trong huyết tương. Mặc dù plasmin bị bất hoạt bởi các chất ức chế trong máu như: alpha2 - antiplasmin và alpha2 - macroglobulin, các chất ức chế này bị giảm đi (rất nhanh với liều cao) trong quá trình điều trị bằng streptokinase.
Liệu pháp tiêu huyết khối phải bắt đầu càng sớm càng tốt, sau khi bắt đầu có triệu chứng lâm sàng, vì tác dụng tiêu huyết khối giảm khi tuổi của cục huyết khối tăng lên. Ðối với huyết khối động mạch vành hoặc tắc trong nhồi máu cơ tim qua thành đang phát triển, bắt đầu điều trị sớm là tối quan trọng. Tuy vậy, các người bệnh được điều trị bằng liệu pháp này trong vòng 6 - 12 giờ sau khởi đầu của triệu chứng cũng thu được kết quả.
Thuốc có tính kháng nguyên mạnh và do đó phải sẵn sàng để cấp cứu dị ứng. Có thể xảy ra kháng với liệu pháp streptokinase do có hiệu giá kháng thể kháng streptokinase cao sau một đợt điều trị streptokinase trước đó. Nói chung, hiệu giá kháng thể đáng kể xuất hiện 5 - 7 ngày sau điều trị và có thể kéo dài trong 1 năm (ở một số người bệnh có thể tới 4 năm). Trong trường hợp này, nếu cần điều trị tiêu huyết khối tiếp có thể cho dùng alteplase hoặc urokinase để thay thế. Một số trường hợp nhiễm liên cầu khuẩn mới cũng có thể gây tăng nồng độ kháng thể kháng streptokinase. Vì vậy khi tiêm tĩnh mạch streptokinase, nên tiêm một liều nạp streptokinase 250.000 đvqt, để tránh kháng thuốc nhẹ do tiếp xúc (mà không bị nhiễm khuẩn) với liên cầu khuẩn. Nếu xét nghiệm thời gian thrombin hay xét nghiệm tiêu fibrin khác, tiến hành sau 4 giờ điều trị, chứng tỏ hoạt tính tiêu fibrin không có hoặc quá ít và không có sự cải thiện rõ rệt trên lâm sàng thì có thể coi đó là sự kháng streptokinase quá mức. Phải ngừng dùng streptokinase và thay bằng một thuốc tiêu huyết khối khác (alteplase hoặc urokinase, nhưng không dùng anistreplase).
Dược động học
Sau khi truyền tĩnh mạch, streptokinase bị thanh thải nhanh chóng ra khỏi tuần hoàn bởi các kháng thể và hệ thống lưới nội mạc. Kết quả nghiên cứu, dùng streptokinase ghi dấu phóng xạ I131, đã chứng minh nồng độ giảm trong huyết tương theo hai pha với nửa đời khởi đầu là 18 phút (do tác dụng của kháng thể kháng streptokinase) và nửa đời tiếp theo là 83 phút (không có kháng thể kháng streptokinase). Vì nồng độ có tác dụng trong máu và tốc độ biến mất của thuốc phụ thuộc vào nồng độ cơ chất và kháng thể, cho nên chúng chỉ là những chỉ số tương đối về tác dụng của thuốc mà thôi. Streptokinase không qua nhau thai nhưng kháng thể kháng thuốc thì có thể qua.
Chỉ định
Huyết khối động mạch vành và nhồi máu cơ tim: Streptokinase được dùng theo đường tĩnh mạch hoặc đường động mạch vành để điều trị nhồi máu cơ tim cấp (NMCTC) ở người lớn, để tiêu cục huyết khối trong động mạch vành, cải thiện chức năng tâm thất và giảm tỷ lệ tử vong do NMCTC; và cả để làm giảm kích thước nhồi máu và suy tim sung huyết trong NMCTC khi dùng theo đường tĩnh mạch. Ðiều trị bằng streptokinase càng sớm thì lợi ích lâm sàng thu được càng lớn.
Bệnh nghẽn mạch phổi: Chỉ định streptokinase nhằm làm tan cục máu nghẽn ở phổi đã được chẩn đoán xác định (bằng chụp mạch hay chụp cắt lớp CT phổi), có thể là cục máu nghẽn làm tắc dòng máu chảy vào một thùy hay nhiều phân thùy có hay không có huyết động học không ổn định. Liệu pháp streptokinase nên bắt đầu càng sớm nếu có thể, không chậm hơn 7 ngày, kể từ khi bắt đầu có triệu chứng tắc nghẽn.
Chứng huyết khối tĩnh mạch sâu: Chỉ định streptokinase để làm tan cục huyết khối cấp, rộng, đã được chẩn đoán xác định (bằng chụp tĩnh mạch đi lên). Huyết khối này nằm ở các tĩnh mạch sâu như tĩnh mạch khoeo và các tĩnh mạch ở gần gốc chi hơn.
Huyết khối và nghẽn động mạch: Chỉ định dùng thuốc để làm tan huyết khối và nghẽn động mạch cấp. Không dùng streptokinase trong trường hợp nghẽn động mạch bắt nguồn từ tim trái có nguy cơ nghẽn mới như tắc động mạch não.
Nghẽn cầu nối động tĩnh mạch: Thuốc được chỉ định thay cho phẫu thuật lại cầu nối động tĩnh mạch đã bị tắc hoàn toàn hoặc một phần.
Các trường hợp khác: Streptokinase còn được dùng để điều trị tắc động mạch mạn tính, huyết khối mạch võng mạc và nhiều bệnh khác có kèm theo hiện tượng nghẽn do huyết khối. Tuy nhiên, cần phải tiếp tục nghiên cứu để xác định xem những bệnh này có chỉ định điều trị bằng streptokinase hay không.
Chống chỉ định
Vì điều trị làm tan huyết khối có nguy cơ gây xuất huyết nên streptokinase không được dùng cho những người bệnh: Chảy máu trong, u não hoặc u trong ổ bụng, tăng huyết áp nặng không kiểm soát được, vừa mới bị (trong vòng 2 tháng) tai biến mạch não, phẫu thuật sọ não hay tủy.
Không dùng cho người đã từng bị dị ứng nặng với thuốc hay có nguy cơ bị dị ứng.
Thận trọng
Streptokinase làm tan fibrin cầm máu tại nơi tiêm, nhất là khi phải truyền thuốc lâu vài giờ, có thể dẫn đến xuất huyết. Ðể giảm thiểu nguy cơ xuất huyết, cần phải rất thận trọng trong khi tiêm tĩnh mạch cũng như phải theo dõi người bệnh thường xuyên. Tuyệt đối không được tiêm bắp.
Trong quá trình điều trị nếu cần tiêm động mạch, nên chọn các động mạch chi trên. Sau khi tiêm, nên ép ít nhất 30 phút, đặt một băng ép và kiểm tra thường xuyên vị trí chọc kim để phát hiện chảy máu.
Nguy cơ gây tai biến do điều trị có thể tăng lên trong những trường hợp sau đây và nên cân nhắc với lợi ích của thuốc đã nói ở trên:
Vừa mới trải qua một cuộc phẫu thuật lớn (trong vòng 10 ngày), sinh con, sinh thiết cơ quan, chọc vào những nơi không thể đặt garo được;
Vừa mới bị chảy máu nặng đường tiêu hóa (trong vòng 10 ngày);
Vừa mới bị chấn thương kể cả hồi sức tim phổi (trong vòng 10 ngày);
Tăng huyết áp: Huyết áp tâm thu trên 180 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương trên 110 mmHg;
Khả năng dễ bị huyết khối tim trái như hẹp van 2 lá có rung nhĩ;
Viêm nội tâm mạc bán cấp nhiễm khuẩn;
Rối loạn cầm máu bao gồm cả những rối loạn thứ phát do bệnh gan, bệnh thận nặng;
Phụ nữ mang thai;
Người trên 75 tuổi;
Bệnh mạch máu não;
Bệnh võng mạc xuất huyết do đái tháo đường;
Viêm tắc tĩnh mạch do nhiễm khuẩn hay tắc cầu nối động - tĩnh mạch tại nơi nhiễm khuẩn nặng.
Trường hợp có chảy máu ngẫu nhiên hay ở vị trí khó can thiệp.
Ðiều trị bằng streptokinase trong thời gian từ 5 ngày đến 12 tháng sau đợt điều trị trước bằng streptokinase hoặc anistreplase, hoặc sau nhiễm liên cầu khuẩn(viêm họng do liên cầu khuẩn, thấp khớp cấp hoặc viêm cầu thận cấp thứ phát sau khi nhiễm liên cầu khuẩn) sẽ không đem lại hiệu quả do hiện tượng kháng streptokinase.
Tiêm tĩnh mạch streptokinase sẽ gây giảm đáng kể plasminogen và fibrinogen, đồng thời làm tăng thời gian thrombin (TT), thời gian cephalin - kaolin (TTTP) và thời gian prothrombin (TP). Những chỉ số này thường trở về bình thường trong vòng 12 - 24 giờ. Sự thay đổi nói trên cũng có thể xảy ra ở một số người bệnh tiêm streptokinase vào động mạch vành.
Trước khi bắt đầu điều trị làm tan huyết khối, nên có trước các kết quả về thời gian cephalin - kaolin hoặc nồng độ fibrinogen, hematocrit và số lượng tiểu cầu. Nếu đang điều trị bằng heparin, nên cho ngưng lại; và tới khi TT hay thời gian cephalin - kaolin có giá trị nhỏ hơn giá trị chứng bình thường 2 lần, thì mới tiến hành điều trị làm tan huyết khối. Trong khi truyền thuốc, sự giảm nồng độ plasminogen và fibrinogen cũng như sự tăng nồng độ sản phẩm giáng hóa của fibrin/fibrinogen (2 yếu tố kéo dài thời gian đông máu), chứng tỏ có hiện tượng làm tan huyết khối. Vì vậy, hiệu quả điều trị bằng phương pháp này có thể được chứng minh bằng cách đo TT, thời gian cephalin - kaolin, TP hay nồng độ fibrinogen khoảng 4 giờ sau khi dùng thuốc. Nếu dùng heparin sau khi truyền streptokinase thì TT và thời gian cephalin - kaolin phải ít hơn giá trị chứng bình thường 2 lần.
Thời kỳ mang thai
Chưa có những công trình nghiên cứu về streptokinase trên quá trình sinh sản của súc vật. Chưa thấy có nguy cơ trực tiếp hay gián tiếp quan trọng nào của thuốc trên bào thai. Về lý thuyết có thể xảy ra những tổn hại cho thai do điều trị, song không thấy báo cáo về thai bị xuất huyết hoặc quái thai do streptokinase vì thuốc truyền qua nhau thai rất ít. Mẫn cảm của trẻ sơ sinh đối với streptokinase do kháng thể có ở tử cung chỉ có nguy cơ khi bản thân đứa trẻ bắt buộc phải điều trị. Tác dụng điều trị làm tan huyết khối trên sự bám nhau thai ở thời kỳ đầu của thai kỳ chưa được chứng minh, nhưng trên thực tế không thấy tăng nguy cơ vỡ màng ối sớm, đẻ non hay xuất huyết nhau thai. Tuy nhiên, để đề phòng bong nhau thai sớm, không nên dùng streptokinase trong 18 tuần đầu của thai kỳ và trong thời gian có thai chỉ nên điều trị bằng streptokinase khi thật cần thiết.
Thời kỳ cho con bú
Chưa có dữ liệu về vấn đề này. Do bản chất của các chỉ định dùng thuốc và do nửa đời rất ngắn (khoảng 23 phút đối với phức hợp streptokinase - plasminogen) cho nên cơ hội dùng thuốc trong thời kỳ cho con bú và tiềm năng tiếp xúc với thuốc của trẻ đang bú là rất ít.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Thường gặp, ADR >1/100
Huyết học: Chảy máu hay rỉ máu từ những vết mổ xẻ hay kim chọc. Xuất huyết nhỏ có thể xảy ra, chủ yếu ở những vị trí bị tổn thương. Xuất huyết nội tạng nặng ở đường tiêu hóa (kể cả xuất huyết gan), sinh dục, tiết niệu, sau màng bụng hoặc các vị trí trong não và đã dẫn đến tử vong.
Sốt: Có thể tăng nhiệt độ cơ thể lên 0,8oC hoặc cao hơn. Rét run, có thể kèm theo tình trạng sốt.
Tim mạch: Hạ huyết áp, đôi khi nặng, xảy ra trong khi truyền tĩnh mạch, không phải thứ phát sau xuất huyết hay sau phản ứng phản vệ. Hạ huyết áp thường chỉ tạm thời và có thể do tốc độ truyền streptokinase gây ra.
Loạn nhịp tim: Loạn nhịp nhĩ và/hoặc thất liên quan đến tưới máu trở lại. Loạn nhịp có liên quan nhất đến tưới máu trở lại bao gồm nhịp riêng tâm thất tăng, phức bộ thất sớm; ít gặp hơn là rung thất, phức bộ nhĩ sớm, rung nhĩ, nhịp bộ nối nhịp nhanh thất và nhịp chậm xoang.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Dị ứng bao gồm: Ðỏ mặt hay đỏ da, đau đầu, đau cơ, buồn nôn, phát ban ở da, mày đay hoặc ngứa, khó thở hoặc thở khò khè.
Cầm máu: Xuất huyết dưới da (thâm tím da), nghẽn mạch do cholesterol.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Dị ứng nặng hay phản ứng phản vệ (sắc mặt thay đổi, thở gấp hay không đều, phù kiểu dị ứng ở mí mắt, mặt, miệng, môi hay lưỡi, sưng húp ở mí mắt hoặc sưng quanh mắt, thở ngắn hơi, thở không đều, tức thở, phát ban ở da, mày đay, và/hoặc ngứa) cũng có thể bị sốc phản vệ, tụt huyết áp.
Hô hấp: Suy hô hấp.
Các hiện tượng khác: Viêm tĩnh mạch gần chỗ tiêm truyền, phù phổi không do tim, bệnh đa rễ thần kinh, tăng transaminase huyết thanh tạm thời.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Có thể điều trị tác dụng không mong muốn bằng các thuốc kháng histamin và corticoid; đôi khi các thuốc này được dùng kèm với streptokinase để làm giảm nguy cơ của những phản ứng đó. Khi có hiện tượng phản vệ có thể dùng adrenalin.
Khi bị nhịp tim chậm, nếu cần có thể dùng atropin.
Loạn nhịp do tưới máu trở lại: Có thể dùng 1 thuốc chống loạn nhịp thích hợp như lidocain hoặc procainamid. Ðối với nhịp nhanh thất hoặc rung thất: Ðánh sốc tim nếu cần.
Hạ huyết áp đột ngột khi truyền nhanh: Giảm tốc độ truyền; dùng dung dịch tăng thể tích máu (trừ dextran), atropin và/hoặc dopamin nếu lâm sàng cho phép.
Sốt cao: Dùng paracetamol nếu cần; không dùng aspirin.
Khi bị xuất huyết nặng không kiểm soát được, cần phải ngừng truyền streptokinase ngay. Dùng acid tranexamic, acid aminocaproic hay aprotinin có thể có lợi trong trường hợp này. Ðiều trị thay thế bằng khối hồng cầu có thể thích hợp hơn máu toàn phần; cũng có thể dùng các chế phẩm của yếu tố VIII. Tăng thể tích máu có thể cần thiết, nhưng không nên dùng dextran do có tác dụng ức chế tiểu cầu.
Liều lượng và cách dùng
Pha thuốc: Nên thêm từ từ dung môi vào lọ chứa streptokinase, để nghiêng và quay tròn nhẹ nhàng, tránh lắc vì có thể tạo bọt. Dung dịch này có thể pha loãng thêm sau này.
Ðối với huyết khối động mạch vành và nhồi máu cơ tim: Sau khi khởi đầu triệu chứng của bệnh, cho dùng streptokinase càng sớm càng tốt, tốt nhất trong vòng 3 - 6 giờ. Có thể truyền tĩnh mạch hay truyền động mạch vành.
Theo đường tĩnh mạch: Truyền 1.500.000 đvqt trong vòng 60 phút.
Theo đường động mạch vành: Khởi đầu dùng một liều lớn 15.000 - 20.000 đvqt (trong giới hạn 10.000 - 30.000 đvqt) pha loãng vào một thể tích nhỏ dịch pha loãng thích hợp, rồi đưa vào đúng động mạch vành bị huyết khối trong thời gian từ 15 giây đến 2 phút, sau đó duy trì liều 2.000 - 4.000 đvqt/phút trong 60 phút.
Ðối với tắc nghẽn mạch phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu, huyết khối và tắc động mạch: Sau khi khởi đầu tình trạng huyết khối, cho dùng streptokinase càng sớm càng tốt, tốt nhất trong vòng 7 ngày. Liều 250.000 đvqt cần được đưa vào trong 30 phút nhằm trung hòa các kháng thể kháng liên cầu khuẩn. Sau đó truyền liều duy trì 100.000 đvqt/giờ, trong 24 - 72 giờ để điều trị nghẽn mạch phổi (thường là 24 giờ) hay huyết khối hoặc nghẽn động mạch, hoặc trong 72 giờ để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu. Nếu sau 4 giờ điều trị không có sự thay đổi đáng kể của chỉ số TT (thời gian thrombin) hay bất kỳ chỉ số tan huyết nào khác so với mức chứng bình thường là có hiện tượng kháng streptokinase và nên ngừng thuốc ngay.
Trường hợp tắc ống nối động tĩnh mạch ở người bệnh lọc máu thận nhân tạo: Trước khi dùng streptokinase nên cố gắng làm sạch ống nối bằng cách cẩn thận bơm dung dịch muối có heparin. Nếu không thành công có thể sử dụng streptokinase sau khi các thuốc chống đông điều trị trước đã hết tác dụng. Thủ thuật thông thường là truyền 250.000 đvqt streptokinase trong 2 ml dung dịch vào mỗi nhánh của ống nối bị tắc trong 25 - 35 phút qua một dụng cụ truyền định lượng. Kẹp các nhánh ống thông trong 2 giờ và theo dõi chặt chẽ người bệnh để phát hiện những tác dụng không mong muốn. Sau 2 giờ, hút các chất trong các nhánh ống thông vừa được tiêm truyền ra và bơm rửa bằng dung dịch muối sinh lý, rồi nối ống thông lại.
Tương tác thuốc
Tương tác của streptokinase với các thuốc khác chưa được nghiên cứu kỹ.
Các thuốc chống đông và kháng tiểu cầu: Dùng streptokinase kết hợp với các thuốc chống đông và/hoặc các chất ức chế tiểu cầu được chỉ định để phòng ngừa hiện tượng tắc nghẽn sau khi làm tan huyết khối ở động mạch vành. Tuy nhiên do phương pháp điều trị này chưa được chứng minh có ích lợi rõ rệt và có thể gây tăng nguy cơ biến chứng do xuất huyết, cho nên vẫn cần phải theo dõi cẩn thận.
Các thuốc có ảnh hưởng tới chức năng tiểu cầu: Trong điều trị nhồi máu cơ tim cấp, người ta đã chứng minh aspirin có tác dụng làm giảm tỷ lệ nhồi máu lại và giảm cơn đột quỵ. Dùng kết hợp streptokinase với aspirin làm tăng chút ít nguy cơ bị xuất huyết nhỏ nhưng không tỏ ra làm tăng tỷ lệ xuất huyết lớn. Vì vậy nếu kết hợp điều trị streptokinase với aspirin hoặc các thuốc có ảnh hưởng tới chức năng của tiểu cầu (như dipyridamol) thì người bệnh phải được theo dõi cẩn thận để phát hiện xuất huyết.
Các thuốc chống tiêu sợi huyết: Tác dụng hoạt hóa plasminogen của streptokinase bị ức chế bởi các chất chống tiêu sợi huyết như acid aminocaproic. Các thuốc này được dùng để chống lại tác dụng làm tiêu fibrin của streptokinase.
Ðộ ổn định và bảo quản
Bột streptokinase dùng để tiêm phải được bảo quản ở nhiệt độ 15 - 30oC. Dung dịch streptokinase ổn định nhất ở pH 6 - 8. Nên pha chế ngay trước khi dùng bằng dung dịch dextrose tiêm 5% hoặc tốt nhất bằng dung dịch natri clorid 0,9%. Nếu không dùng ngay sau khi pha chế phải để dung dịch ở nhiệt độ 2 - 4oC trong tủ lạnh. Tuy ở nhiệt độ này dung dịch ổn định được ít nhất 24 giờ, song vẫn nên tiêm tĩnh mạch ngay. Nếu không dùng trong vòng 8 giờ sau khi pha nên bỏ dung dịch đi. Hiện tượng lên bông nhẹ (được miêu tả là những sợi mảnh, mờ trong) có thể xảy ra sau khi pha. Tránh lắc dung dịch sau khi pha vì có thể tăng tủa bông hoặc tạo bọt. Có thể dùng dung dịch thuốc lên bông nhẹ, nhưng nếu lên bông nhiều phải vứt bỏ.
Tương kỵ
Streptokinase tương kỵ với dextran. Không cho thêm bất kỳ chất nào khác vào vật đựng dung dịch streptokinase hay cùng tiêm truyền vào một tĩnh mạch.
Quá liều và xử trí
Quá liều làm tăng nguy cơ gây tác dụng không mong muốn và tác dụng phụ. Ðiều trị quá liều: Xem phần hướng dẫn cách xử trí ADR.
Nguồn: Dược Thư 2002
