Tên chung quốc tế: Flumazenil.
Mã ATC: V03A B25.
Loại thuốc: Chất đối kháng benzodiazepin.
Dạng thuốc và hàm lượng
Ống tiêm: 500 microgam/5 ml, 1000 microgam/10 ml.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Flumazenil là một imidazobenzodiazepin. Ðây là chất đối kháng benzodiazepin tác dụng cạnh tranh trên hệ thần kinh trung ương tại thụ thể benzodiazepin. Flumazenil chẹn tác dụng của các chất chủ vận trên thụ thể benzodiazepin như cyclopyrolon và triazolopiridazin.
Tuy nhiên, flumazenil không tác động đến tác dụng của những chất không có ái lực với thụ thể benzo-
diazepin và vì thế flumazenil không tác động đến các barbiturat, ethanol, meprobamat, các chất tương tự GABA hoặc các chủ vận trên thụ thể adenosin.
Sau khi tiêm truyền flumazenil trong vòng 30 - 60 giây, tác dụng giảm đau và gây ngủ của benzodiazepin bị mất đi nhanh chóng.
Tác dụng đối kháng benzodiazepin mất đi trong vòng 1 - 3 giờ, tùy thuộc vào liều và nửa đời đào thải của benzodiazepin đã được dùng.
Dược động học
Sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ huyết tương của flumazenil đi theo mô hình dược động học hai pha với nửa đời phân bố ban đầu đối kháng là 7 - 10 phút và nửa đời cuối là 41 - 79 phút. Nồng độ đỉnh của flumazenil tỷ lệ với liều dùng có thể tích phân bố biểu kiến là 0,5 lít/kg. Sau tái phân bố, thể tích phân bố biểu kiến biến thiên từ 0,77 đến 1,60 lít/kg. Liên kết protein xấp xỉ 50% và thuốc không tỏ ra phân chia ưu tiên vào trong hồng cầu.
Flumazenil là thuốc được thải trừ nhanh. Ðộ thanh thải flumazenil xảy ra chủ yếu do chuyển hóa ở gan và phụ thuộc vào dòng máu qua gan. Trong những nghiên cứu dược động học của những người tình nguyện bình thường, độ thanh thải toàn bộ biến thiên từ 0,7 tới 1,3 lít/giờ/kg. Dưới 1% liều sử dụng thải trừ không biến đổi qua nước tiểu. Phần lớn các chất chuyển hóa của flumazenil phân lập được từ nước tiểu là acid tự do de- ethylat và dạng liên kết glucuronid. Nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy acid tự do de-ethylat không có hoạt tính dược động học. Thải trừ thuốc có gắn phóng xạ trong vòng 72 giờ, 90 tới 95% hoạt tính phóng xạ xuất hiện trong nước tiểu và 5 - 10% trong phân.
Chỉ định
Làm mất tác dụng của benzodiazepin trên hệ thần kinh trung ương (gây ngủ li bì) trong gây mê và hồi sức cấp cứu.
Trong trường hợp hôn mê, dùng để xác định hay loại trừ nguyên nhân nhiễm độc do benzodiazepin.
Ðiều trị nhiễm độc benzodiazepin, nếu nặng cần phải đặt nội khí quản và hỗ trợ hô hấp.
Dùng cho những người bệnh đặc biệt nhạy cảm với benzodiazepin, như trẻ nhỏ và người cao tuổi.
Chống chỉ định
Trường hợp mẫn cảm với flumazenil hoặc benzodiazepin.
Người bệnh đã dùng benzodiazepin để kiểm soát tình trạng đe dọa tính mạng (ví dụ: kiểm soát áp lực nội sọ và trạng thái động kinh).
Người bệnh có dấu hiệu quá liều nghiêm trọng của thuốc chống trầm cảm ba vòng.
Thận trọng
Người bệnh có chấn thương sọ não cần thận trọng nguy cơ tăng áp lực nội sọ.
Trường hợp nhiễm độc hỗn hợp, đôi khi có thể nguy hiểm khi làm mất tác dụng của benzodiazepin. Ví dụ trường hợp ngộ độc khi có nguy cơ gây cơn động kinh (thuốc chống trầm cảm ba vòng), hoặc khi loạn nhịp tim nặng (cloral hydrat) hoặc trường hợp benzodiazepin là thuốc giải độc (nhiễm độc cloroquin).
Vì flumazenil có thời gian tác dụng ngắn và có thể cần dùng liều nhắc lại, nên phải theo dõi chặt chẽ người bệnh cho đến khi hết mọi tác dụng trung ương của benzodiazepin.
Sự mất đi nhanh chóng tác dụng an thần của benzodiazepin có thể làm tăng áp lực nội sọ ở những người bệnh tổn thương nặng ở đầu.
Thuốc chủ vận benzodiazepin có tiềm năng gây phụ thuộc thuốc khi dùng kéo dài. Các triệu chứng như trầm cảm, hồi hộp, mất ngủ hồi ứng, kích thích, ra mồ hôi và ỉa chảy có thể tăng lên sau khi cắt đột ngột chất chủ vận benzodiazepin ở người bệnh đã được điều trị trong thời gian dài. Tiêm nhanh flumazenil cho những người bệnh này cũng có thể gây nên những triệu chứng cai thuốc như vậy và cần phải tránh.
Không được dùng flumazenil để làm mất hiệu lực gây mê cho đến khi tác dụng chẹn thần kinh cơ đã hết.
Ở những người bệnh nguy cơ cao, cần phải cân nhắc giữa lợi thế làm mất tác dụng trầm cảm trên hệ thần kinh trung ương của benzodiazepin với mặt hạn chế làm người bệnh tỉnh lại nhanh.
Liều dùng của flumazenil phải được điều chỉnh theo nhu cầu của từng người bệnh, tùy theo tình trạng lo âu trước phẫu thuật hoặc có tiền sử bị chứng lo âu kinh niên hay từng lúc. Ở những người bệnh bị chứng lo âu, đặc biệt những người có bệnh mạch vành, tốt nhất là duy trì một mức độ an thần suốt trong thời kỳ đầu hậu phẫu hơn là để cho người bệnh tỉnh dậy hoàn toàn.
Cần lưu ý đến trường hợp đau sau phẫu thuật. Sau các phẫu thuật lớn, tốt nhất là duy trì người bệnh ở tình trạng an thần vừa phải.
Những người bệnh dùng flumazenil để làm mất hiệu lực an thần của benzodiazepin không được lái xe, vận hành máy móc hay không được tham gia vào bất kỳ hoạt động thể lực hay tinh thần nào ít nhất trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc vì hiệu lực của benzodiazepin có thể xuất hiện trở lại.
Thời kỳ mang thai
Giống như các hợp chất benzodiazepin khác, flumazenil qua nhau thai nhưng với lượng nhỏ. Nghiên cứu trên súc vật cho thấy thuốc không có khả năng gây quái thai. Dù sao, phụ nữ mang thai trong những tháng đầu chỉ nên dùng thuốc khi thật cần thiết.
Thời kỳ cho con bú
Flumazenil bài tiết vào sữa mẹ, tuy vậy, không chống chỉ định sử dụng cấp cứu flumazenil trong thời gian cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Thường gặp, ADR > 1/100
Buồn nôn, nôn.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Ban, đánh trống ngực.
Chóng mặt, kích động.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Nổi mày đay.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Bất kỳ tác dụng không mong muốn nào do flumazenil thường hết đi nhanh, không cần điều trị đặc hiệu.
Tiêm nhanh hoặc quá liều flumazenil có thể gây triệu chứng cai thuốc của benzodiazepin như: Cơn lo âu, nhịp tim nhanh, choáng váng, vã mồ hôi ở những người bệnh đã điều trị benzodiazepin thời gian dài. Những triệu chứng này có thể điều trị bằng tiêm tĩnh mạch chậm diazepam hoặc midazolam.
Liều lượng và cách dùng
Làm mất tác dụng giảm ý thức hay trong gây mê:
Ðể làm mất tác dụng an thần của benzodiazepin dùng trong giảm ý thức hay gây mê, liều khởi đầu của flumazenil là 0,2 mg (2 ml), tiêm tĩnh mạch trong khoảng 15 giây. Nếu ý thức chưa trở lại như mong muốn, sau 45 giây có thể tiêm thêm 0,2 mg (2 ml) và nếu cần cứ 60 giây lại tiêm (tối đa 4 lần tiêm thêm) cho đến tổng liều tối đa là 1 mg (10 ml). Liều lượng tùy theo đáp ứng từng người bệnh (đa số đáp ứng với liều từ 0,6 đến 1 mg).
Trong trường hợp tái xuất hiện tác dụng an thần, có thể lặp lại liều trên (nghĩa là tối đa 1 mg chia thành liều 0,2 mg cách nhau ít nhất 1 phút) với khoảng cách 20 phút cho tới tối đa 3 mg trong khoảng thời gian 1 giờ.
Nên tiêm flumazenil với lượng nhỏ nhiều lần (không tiêm 1 lần liều lớn) để kiểm soát được hiện tượng hồi tỉnh như mong muốn và hạn chế ít nhất tác dụng không mong muốn.
Xử trí nghi ngờ quá liều benzodiazepin:
Khi đã biết rõ hoặc còn nghi ngờ quá liều benzodiazepin, dùng liều khởi đầu flumazenil là 0,2 mg (2 ml) tiêm tĩnh mạch trong 30 giây. Nếu mức độ ý thức chưa được như mong muốn, 30 giây sau tiêm thêm 1 liều 0,3 mg (3 ml) trong 30 giây. Có thể tiêm thêm các liều 0,5 mg (5 ml) trong 30 giây, mỗi phút một lần, tổng liều có thể tới 3 mg.
Không được tiêm nhanh flumazenil. Người bệnh phải được đảm bảo thông khí và có đường tĩnh mạch trước khi dùng thuốc và nên cho người bệnh tỉnh lại dần dần.
Hầu hết người bệnh dùng quá liều benzodiazepin đáp ứng với tổng liều 1 - 3 mg flumazenil và những liều trên 3 mg không chắc đã cho thêm tác dụng. Hãn hữu, người bệnh đáp ứng kém với liều 3 mg, có thể cần phải tăng thêm liều tới tổng liều 5 mg (tiêm chậm, cách dùng như nêu ở trên).
Nếu người bệnh vẫn không đáp ứng sau 5 phút sau khi đã tiêm tới tổng liều 5 mg flumazenil, thì nguyên nhân chính gây ngủ rất có thể không phải là do benzodiazepin và có tiêm thêm flumazenil chắc cũng không có hiệu quả.
Trong trường hợp tái xuất hiện tác dụng an thần, có thể dùng những liều nhắc lại 20 phút 1 lần nếu cần, nhưng không quá 1 mg/lần (tốc độ 0,5 mg/phút) và không quá 3 mg trong một giờ.
Liều ở người suy thận hoặc gan: Không cần thiết điều chỉnh liều ở người suy thận. Tuy nhiên, thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan, nên cẩn thận hiệu chỉnh liều ở người có tổn thương gan.
Liều ở trẻ em: Chưa xác định được liều ở trẻ em. Cần cân nhắc lợi/hại. Chú ý trẻ nhỏ đặc biệt nhạy cảm với thuốc này.
Liều ở người cao tuổi: Chưa xác định được liều ở người cao tuổi, nhưng cần nhớ là những người cao tuổi đặc biệt nhạy cảm với thuốc này.
Tương tác thuốc
Flumazenil ức chế tác dụng trên hệ thần kinh trung ương của benzodiazepin bằng tương tác cạnh tranh ở thụ thể. Tác dụng của các chất không thuộc nhóm benzodiazepin, nhưng tác động qua thụ thể benzodiazepin như zopiclon cũng vẫn bị flumazenil ức chế. Tuy nhiên, flumazenil không có hiệu lực khi mất ý thức do các loại thuốc khác.
Chưa thấy có những tương tác với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác. Tuy nhiên, vẫn cần rất thận trọng khi dùng flumazenil trong trường hợp quá liều do chủ định vì tác dụng độc của thuốc hướng thần khác (đặc biệt loại thuốc chống trầm cảm ba vòng) dùng đồng thời có thể tăng lên khi tác dụng của benzodiazepin giảm xuống.
Ðộ ổn định và bảo quản
Nên bảo quản các ống thuốc tiêm flumazenil ở nhiệt độ không quá 300C.
Pha loãng:
Có thể hòa loãng dung dịch tiêm flumazenil với các dịch truyền natri clorid 0,45% và dextrose 2,5% hoặc 5%. Dung dịch đã pha phải được dùng trong vòng 24 giờ.
Không được trộn lẫn hoặc pha loãng với các dung dịch khác.
Quá liều và xử trí
Tiêm flumazenil liều quá cao và/hoặc quá nhanh có thể gây triệu chứng cai thuốc benzodiazepin ở người đang điều trị bằng benzodiazepin dài ngày như có các cơn lo âu, nhịp tim nhanh, chóng mặt và vã mồ hôi. Các triệu chứng này có thể điều trị bằng diazepam hoặc midazolam tiêm tĩnh mạch chậm.
Ngay cả khi tiêm tĩnh mạch flumazenil với liều 100 mg, không thấy có triệu chứng quá liều nào có thể quy cho flumazenil.
Nguồn: Dược Thư 2002
