Tên chung quốc tế: Aciclovir (hoặc Acyclovir).
Mã ATC: D06B B03, J05A B01, S01A D03.
Loại thuốc: Thuốc chống virus.
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 200 mg, 400 mg, 800 mg;
Nang 200 mg;
Bột pha tiêm 1 g, 500 mg, 250 mg dưới dạng muối natri;
Hỗn dịch uống: Lọ 200 mg/5 ml, 5 g/125 ml, 4 g/50 ml;
Thuốc mỡ dùng ngoài 5%, týp 3 g, 15 g;
Thuốc mỡ tra mắt 3%, týp 4,5 g;
Kem dùng ngoài 5%, týp 2 g, 10 g.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Aciclovir (acycloguanosin) là một purin nucleosid tổng hợp, có tác dụng chống virus Herpes simplex và Varicella zoster. Để có tác dụng, aciclovir phải được phosphoryl hóa thành dạng có hoạt tính là aciclovir triphosphat. Đầu tiên, aciclovir được chuyển thành aciclovir monophosphat nhờ enzym của virus là thymidin kinase, sau đó chuyển tiếp thành aciclovir diphosphat nhờ enzym của tế bào là guanylat kinase và cuối cùng thành aciclovir triphosphat bởi một số enzym khác của tế bào (như phosphoglycerat kinase, pyruvat kinase, phosphoenolpyruvat carboxykinase). Aciclovir triphosphat ức chế sự tổng hợp ADN và sự nhân lên của virus bằng cách ức chế enzym ADN polymerase cũng như sự gắn kết vào AND của virus, mà không ảnh hưởng gì đến chuyển hóa của tế bào bình thường. Trong tế bào không nhiễm virus Herpes, in vitro, aciclovir chỉ được các enzym tế bào (vật chủ) phosphoryl hóa với lượng tối thiểu. Aciclovir cũng được chuyển đổi thành aciclovir triphosphat bằng một số cơ chế khác vì thuốc có tác dụng đối với một số virus không có thymidin kinase (thí dụ virus Epstein-Barr, Cytomegalovirus). Các nghiên cứu in vitro cho thấy aciclovir triphosphat được sản xuất ra ở nồng độ thấp thông qua các enzym phosphoryl hóa chưa được xác định của tế bào bị nhiễm Epstein-Barr và Cytomegalovirus.
Hoạt tính kháng virus Epstein-Barr của acyclovir có thể do ADN polymerase của virus tăng nhạy cảm bị ức chế với nồng độ thấp của aciclovir triphosphat (được tạo ra do enzym tế bào phosphoryl hóa). Hoạt tính kháng Cytomegalovirus ở người có thể do ức chế tổng hợp polypeptid đặc hiệu của virus; ức chế này đòi hỏi nồng độ cao aciclovir hoặc aciclovir triphosphat in vitro.
Cơ chế tác dụng chống lại các virus nhạy cảm khác như Epstein-Barr và Cytomegalovirus vẫn chưa được rõ, cần nghiên cứu thêm.
Tác dụng của aciclovir mạnh nhất trên virus Herpes simplex typ 1 (HSV-1) và kém hơn ở virus Herpes simplex typ 2 (HSV-2), virus Varicella zoster (VZV), tác dụng yếu nhất trên Epstein Barr và Cytomegalovirus (CMV). Aciclovir không có tác dụng chống lại các virus tiềm ẩn, nhưng có một vài bằng chứng cho thấy thuốc ức chế virus Herpes simplex tiềm ẩn ở giai đoạn đầu tái hoạt động.
Kháng thuốc: In vitro và in vivo, virus Herpes simplex kháng aciclovir tăng lên, do xuất hiện thể đột biến thiếu hụt thymidin kinase của virus, là enzym cần thiết để aciclovir chuyển thành dạng có hoạt tính. Cũng có cơ chế kháng thuốc khác là do sự thay đổi đặc tính của thymidin kinase hay giảm nhạy cảm với AND polymerase của virus. Kháng aciclovir do thiếu hụt thymidin kinase có thể gây kháng chéo với các thuốc kháng virus khác cũng được phosphoryl hóa bởi enzym này, như brivudin, idoxuridin và ganciclovir.
Virus kháng thuốc trở thành một vấn đề đối với người bệnh suy giảm miễn dịch. Đặc biệt người bệnh AIDS hay bị nhiễm virus Herpes simplex ở da niêm mạc kháng aciclovir.
Dược động học
Aciclovir hấp thu kém qua đường uống. Sinh khả dụng đường uống khoảng 10 - 20%. Thức ăn không làm ảnh hưởng đến hấp thu của thuốc. Aciclovir phân bố rộng trong dịch cơ thể và các cơ quan như: Não, thận, phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc và dịch âm đạo, nước mắt, thủy dịch, tinh dịch, dịch não tủy. Sau khi tiêm tĩnh mạch dạng muối natri của aciclovir, nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt được khoảng 50% nồng độ thuốc trong huyết tương. Liên kết với protein thấp (9 - 33%).
Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh sau khi uống từ 1,5 - 2 giờ.
Ở người bệnh chức năng thận bình thường, nửa đời thải trừ khoảng 2 - 3 giờ; ở người bệnh suy thận mãn trị số này tăng và có thể đạt tới 19,5 giờ ở bệnh nhân vô niệu. Trong thời gian thẩm phân máu, nửa đời thải trừ giảm xuống còn 5,7 giờ và khoảng 60% liều aciclovir được đào thải trong quá trình thẩm phân.
Probenecid làm tăng nửa đời và AUC của aciclovir.
Aciclovir qua được hàng rào nhau thai và phân bố được vào sữa mẹ với nồng độ gấp 3 lần trong huyết thanh mẹ. Thuốc cũng được chuyển hóa một phần qua gan thành
9-carboxymethoxymethylguanin (CMMG) và một lượng nhỏ 8-hydroxy-9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin.
Aciclovir được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không đổi qua lọc cầu thận và bài tiết ống thận. Khoảng 2% tổng liều thải trừ qua phân. Phần lớn liều tĩnh mạch đơn được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi trong vòng 24 giờ. Ở người lớn có chức năng thận bình thường, khoảng 30 - 90% liều tĩnh mạch đơn thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi trong vòng 72 giờ, xấp xỉ 8 - 14% và dưới 0,2% thải trừ qua nước tiểu ở dạng CMMG và 8-hydroxy-9-(2-hydroxy-ethoxymethyl) guanin (tương ứng). Aciclovir được thải khi thẩm phân máu.
Aciclovir thường được hấp thu rất ít khi bôi trên da lành, nhưng có thể tăng lên khi thay đổi công thức bào chế. Aciclovir dùng dưới dạng thuốc mỡ tra mắt 3% đạt được nồng độ tương đối cao trong thủy dịch nhưng lượng hấp thu vào máu không đáng kể.
Chỉ định
Điều trị nhiễm virus Herpes simplex (typ 1 và 2) lần đầu và tái phát ở niêm mạc - da (viêm miệng - lợi, viêm bộ phận sinh dục), viêm não - màng não, ở mắt (viêm giác mạc).
Dự phòng nhiễm HSV ở niêm mạc - da bị tái phát ít nhất 6 lần/năm, ở mắt (viêm giác mạc tái phát sau 2 lần/năm) hoặc trường hợp phải phẫu thuật ở mắt.
Nhiễm virus Varicella Zoster:
Zona, dự phòng biến chứng mắt do zona mắt.
Thủy đậu ở người mang thai: Bệnh xuất hiện 8 - 10 ngày trước khi đẻ.
Thủy đậu sơ sinh.
Sơ sinh trước khi phát bệnh: Khi mẹ bị thủy đậu 5 ngày trước và 2 ngày sau khi đẻ.
Thủy đậu nặng ở trẻ dưới 1 tuổi.
Thủy đậu có biến chứng, đặc biệt viêm phổi do thủy đậu.
Chống chỉ định
Chống chỉ định dùng aciclovir cho người bệnh mẫn cảm với thuốc.
Thận trọng
Thận trọng với người suy thận, liều dùng phải điều chỉnh theo độ thanh thải creatinin. Tiêm truyền tĩnh mạch chậm, với thời gian trên 1 giờ để tránh kết tủa aciclovir trong thận. Tránh tiêm nhanh hoặc tiêm với một lượng lớn. Cần cho đủ nước. Nguy cơ suy thận tăng lên, nếu dùng đồng thời với các thuốc độc với thận.
Điều trị tiêm truyền tĩnh mạch liều cao có thể gây tăng creatinin huyết thanh có hồi phục, đặc biệt với người bệnh mất nước, dễ làm tăng kết tủa aciclovir trong ống thận.
Tiêm tĩnh mạch aciclovir có thể gây các biểu hiện bệnh não. Phải thận trọng khi tiêm cho người có bệnh về hệ thần kinh, gan, thận, rối loạn điện giải, trạng thái thiếu oxygen. Phải thận trọng khi dùng cho người đã có phản ứng thần kinh khi dùng các thuốc độc cho tế bào hoặc đã tiêm methotrexat vào ống tủy hoặc interferon.
Thời kỳ mang thai
Chỉ nên dùng aciclovir cho người mang thai khi lợi ích điều trị hơn hẳn rủi ro có thể xảy ra với bào thai.
Thời kỳ cho con bú
Aciclovir được bài tiết qua sữa mẹ khi dùng đường uống, tuy nhiên chưa có ghi nhận về tác dụng có hại cho trẻ bú mẹ khi người mẹ đang dùng aciclovir. Nên thận trọng khi dùng thuốc đối với người cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Các ADR thường hiếm gặp sau khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch aciclovir.
Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
Tại chỗ tiêm: Thường do thuốc tiêm ra ngoài tĩnh mạch, gây viêm và hoại tử mô.
Hiếm gặp, ADR < 1/1 000
Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau bụng, chán ăn, rối loạn tiêu hóa (khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch).
Huyết học: Thiếu máu, giảm bạch cầu, viêm hạch bạch huyết, giảm tiểu cầu.
Ban xuất huyết giảm tiểu cầu, hội chứng tan huyết tăng urê máu, đôi khi dẫn đến tử vong đã từng xảy ra ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch dùng liều cao aciclovir.
Thần kinh trung ương: Đau đầu, chóng mặt, hành vi kích động. Ít gặp là các phản ứng thần kinh hoặc tâm thần (ngủ lịm, run, lẫn, ảo giác, cơn động kinh).
Da: Phát ban, ngứa, mày đay.
Các phản ứng khác: Sốt, đau, test gan tăng, viêm gan, vàng da, đau cơ, phù mạch, rụng tóc. Thuốc có thể kết tủa ở ống thận khi tiêm tĩnh mạch, dẫn đến suy thận cấp.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Các ADR thường hiếm xảy ra và nhẹ, tự hết. Nếu các triệu chứng nặng (lú lẫn, hôn mê ở người suy thận), phải ngừng thuốc ngay. Diễn biến thường tốt sau khi ngừng thuốc, ít khi phải thẩm phân máu.
Liều lượng và cách dùng
Điều trị bằng aciclovir phải được bắt đầu càng sớm càng tốt khi có dấu hiệu và triệu chứng của bệnh.
Uống: Liều uống thay đổi tùy theo chỉ định:
Điều trị nhiễm Herpes simplex tiên phát bao gồm cả Herpes sinh dục: Liều thông thường uống 200 mg/lần ngày uống 5 lần, cách nhau 4 giờ. Uống trong 5 - 10 ngày.
Nếu suy giảm miễn dịch nặng hoặc hấp thu kém: 400 mg/lần ngày 5 lần, dùng trong 5 ngày.
Loại bỏ tái phát ở người có khả năng miễn dịch (ít nhất có 6 lần tái phát/năm):
Uống 800 mg/ngày chia làm 2 hoặc 4 lần. Liệu pháp điều trị phải ngừng sau 6 – 12 tháng để đánh giá kết quả.
Nếu tái phát thưa (< 6 lần/năm), nên chỉ điều trị đợt tái phát: 200 mg/lần, ngày uống 5 lần, uống trong 5 ngày. Bắt đầu uống khi có triệu chứng tiến triển.
Dự phòng HSV ở người suy giảm miễn dịch: 200 - 400 mg/lần, uống 4 lần mỗi ngày.
Nhiễm HSV ở mắt:
Điều trị viêm giác mạc: 400 mg/lần ngày uống 5 lần, uống trong 10 ngày.
Dự phòng tái phát, viêm giác mạc: (sau 3 lần tái phát/năm): 800 mg/ngày chia làm 2 lần. Đánh giá lại sau 6 - 12 tháng điều trị.
Trường hợp phải phẫu thuật mắt: 800 mg/ngày, chia làm 2 lần.
Thủy đậu: 800 mg/lần, 4 hoặc 5 lần/ngày. Uống trong 5 - 7 ngày.
Zona: Người lớn, 800 mg/lần, 5 lần/ngày, uống trong 5 - 10 ngày.
Trẻ em: 2 tuổi hoặc trên 2 tuổi: Liều như người lớn. Dưới 2 tuổi: dùng ½ liều người lớn.
Thủy đậu: Trên 2 tuổi: 20 mg/kg, tối đa 800 mg/lần, uống 4 lần/ngày. Uống trong 5 ngày.
Hoặc dưới 2 tuổi: 200 mg/lần, 4 lần mỗi ngày.
2 - 5 tuổi: 400 mg/lần, 4 lần/ngày.
6 tuổi và trên 6 tuổi: 800 mg/lần, 4 lần mỗi ngày.
Tiêm truyền tĩnh mạch: Dưới dạng natri trong 1 giờ.
Liều được tính theo dạng base. 1,1 g aciclovir natri tương đương khoảng 1 g aciclovir. Dung dịch để truyền thường được pha để có nồng độ khoảng 5 mg/ml (0,5%).
Ở người béo phì, liều phải tính theo cân nặng lý tưởng để tránh quá liều.
Người lớn:
Nhiễm HSV ở người suy giảm miễn dịch, herpes sinh dục khởi đầu nặng hoặc dự phòng nhiễm HSV ở người suy giảm miễn dịch: 5 mg/kg/lần, cách 8 giờ/lần.
Điều trị từ 5 - 7 ngày.
Viêm não do HSV: 10 mg/kg/lần, cách 8 giờ/lần. Điều trị trong 10 ngày.
Nhiễm VZV: Ở người có khả năng miễn dịch: 5 mg/kg/lần, cách 8 giờ/lần; Ở người suy giảm miễn dịch: 10 mg/kg/lần, cách 8 giờ/lần; Ở phụ nữ mang thai: 15 mg/kg/lần, cách 8 giờ/lần.
Trẻ em:
3 tháng - 12 tuổi: Liều thường tính theo diện tích cơ thể. Một liệu trình thường kéo dài từ 5 - 10 ngày.
Nhiễm HSV (trừ viêm não - màng não) và VZV ở người có khả năng miễn dịch: 250 mg/m2, cách 8 giờ/lần (khoảng 10 mg/kg/lần, cách 8 giờ/lần).
Viêm não - màng não HSV hoặc nhiễm VZV nặng ở trẻ suy giảm miễn dịch: 500 mg/m2, cách 8 giờ/lần (khoảng 20 mg/kg/lần, cách 8 giờ/lần).
Trẻ sơ sinh cho tới 3 tháng tuổi:
Nhiễm HSV: 10 mg/kg/lần cách 8 giờ/lần. Điều trị 7 - 10 ngày.
Nhiễm HSV lan tỏa: 20 mg/kg/lần, cách 8 giờ/lần, cho trong 14 ngày. Nếu có tổn thương thần kinh, kéo dài tới 21 ngày.
Nhiễm VZV: 20 mg/kg/lần, cách 8 giờ/lần. Điều trị ít nhất 7 ngày.
Thuốc mỡ aciclovir:
Điều trị nhiễm Herpes simplex môi và sinh dục khởi phát và tái phát. Cần điều trị càng sớm càng tốt. Nhiễm ở miệng hoặc âm đạo, cần thiết phải dùng điều trị toàn thân (uống). Với Herpes zoster cũng cần phải điều trị toàn thân.
Cách dùng thuốc mỡ: Bôi lên vị trí tổn thương cách 4 giờ một lần (5 đến 6 lần mỗi ngày) trong 5 đến 7 ngày, bắt đầu ngay từ khi xuất hiện triệu chứng.
Thuốc mỡ tra mắt: Ngày bôi 5 lần (tiếp tục ít nhất 3 ngày sau khi đã dùng liều điều trị).
Với người bệnh suy thận:
Uống: Liều và số lần uống phải thay đổi tùy theo mức độ tổn thương thận.
Điều chỉnh liều uống ở người suy thận:
|
Liều thông thường |
Độ thanh thải creatinin (ml/phút) |
Liều điều chỉnh |
|
200 mg, cách nhau 4 giờ/lần, 5 lần/ngày 400 mg, cách nhau 12 giờ/lần 800 mg, cách nhau 4 giờ/lần, 5 lần/ngày |
> 10 0 - 10 > 10 0 - 10 > 25 10 - 25 0 - 10 |
Không cần điều chỉnh 200 mg, cách nhau 12 giờ Không cần điều chỉnh 200 mg, cách nhau 12 giờ Không cần điều chỉnh liều 800 mg, cách nhau 8 giờ/lần 800 mg, cách nhau 12 giờ/lần |
Thẩm phân máu: Bổ sung 1 liều ngay sau mỗi lần thẩm phân máu.
Liều uống với người bệnh suy thận kèm nhiễm HIV như sau:
